Nutricionizam

Prehranom protiv osteoartritisa

14 min

Osteoartritis (OA) je klinički sindrom zatajenja zgloba praćen bolom u zglobovima, funkcionalnim ograničenjem i smanjenim kvalitetom života zbog propadanja zglobnih hrskavica i zahvaćenosti drugih zglobnih struktura (1). Može se pojaviti u bilo kojem zglobu ali prevladava u zglobovima koji nose težinu, poput koljena i kuka. Procjenjuje se da desetina svjetske populacije starije od 60 godina ima probleme uzrokovane osteoartritisom. Na globalnoj razini, osteoartritis je četvrti vodeći uzrok invalidnosti  (2), a predstavlja i značajan ekonomski problem. Dokazi o osteoartritisu, otkriveni su još kod dinosaurusa (31). Uobičajena terapija OA usredotočena je uglavnom na liječenje simptoma, poput smanjenja boli, ali ne na liječenje uzroka bolesti (3). Ipak, glavni cilj terapije trebao bi biti odgađanje degeneracije hrskavice kao i obnavljanje strukture hrskavice. Jedan pristup u ovom pravcu je liječenje hondroprotektivima, diferenciranim u siptomatskim sporije djelujućim lijekovima (SYSADOA) ili unošenjem hrane i dodataka prehrani koji sadrže navedene hondroprotektive.

Šta se dešava kod osteoartritisa?

Hrskavicu čine međustanične tvari i hondrociti. Hondrociti predstavljaju metaboličke aktivne ćelije koje su odgovorne za izgradnju i obnavljanje međustanične tvari hrskavice. Glavne komponente međustanične tvari su voda, kolagen i proteoglikani. Takođe u manjoj količini nalaze se lipidi, fosfolipidi, nekolagenski proteini i glikoproteini. Kolagen čini 65-85% čvrstog djela hrskavice. (4,29).  Kada dođe do poremećaja međustanične tvari, povećava se sadržaj vode u hrskavici. Dolazi do smanjenja elastičnosti prilikom pomjeranja zgloba. Nakon toga slijedi progresivni gubitak hrskavice i stvaranje osteofita (koštane izrasline) i naslaga kalcija. Osteofiti dodatno ograničavaju fleksibilnost zgloba. Danas je poznato da pored hrskavice, takođe temeljna kost kao i sinovijum (tečnost koja ispunjava šupljine zglobova) prolaze kroz promjene (5).

Progresija osteoartritisa je povezana sa sinovijalnom upalom, oticanjem zgloba, ukočenošću i bolom, što dovodi do progresivnog funkcionalnog oštećenja (5).

3 glavna uzroka za nastanak osteoartritisa

  1. Starosna dob – Tokom starenja zglobna hrskavica omekšava. Sposobnost preuređenja i obnavljanja međustanične tvari hrskavice smanjuje se sa godinama (7). Promjene nastaju zbog strukturne organizacije međustanične tvari. Prilikom starenja dolazi do povećanog umrežavanje kolagenih vlakana što rezultira povećanjem krutosti hrskavice (3). Starenje takođe dovodi i do smanjenja mišićne mase i snage, sto zauzvrat smanjuje stabilnost zglobova i dovodi do neusklađenosti. To može uzrokovati mehanički stres na zglob i samim tim degeneraciju hrskavice (14).
  2. Prekomjerna težina ili pretilost spada u općeprihvaćeni faktor rizika (8). Pri tome zglob trpi opterećenje pri čemu dolazi do njegovog povećanog trošenja.
  3. Ozljede često mogu uzrokovati pomicanje zgloba van ležišta što dovodi do neravnomjerene raspodjele opterećenja u zglobu.

Unatoč razlici primarnih uzroka OA, svi oni dovode do sličnih kliničkih simptoma, uništavanja hrskavice, pregradnje kostiju, stvaranje osteofita, upale sinovijalne membrane, boli i nepokretnosti.

Ne-medikamentozne metode liječenja osteoartritisa

Zbog neželjenih pojava vezanih za uzimanje lijekova koji smanjuju bol i upalu zgloba, u liječenju OA, daje se veći značaj pojedinim nutrijentima i dijetetski suplementima iz hrane za održavanje funkcije i strukture hrskavice.

Nutrijenti iz hrane koji pomažu u borbi protiv osteoartritisa

OMEGA-3

masne kiseline su važne komponente u dijeteskoj terapiji OA. U mnogim studijama je dokazano da omega-3 masne kiseline imaju antiinflamatorno i anelgetsko djelovanje (3,30). Glavne polinezasićene masne kiseline u prehrani su Omega-3 (linoleinska, eikozapentaenska (EPA), dokozaheksaenska (DHA) kiselina kao i omega-6 (linolna i arahidonska kiselina). Disbalans unosa između omega-3 i omega-6 serije predstavlja jedan od uzroka različitih bolesti pa i OA. Odnos između omega-6/omega-3 iznosi 25:1 u modernoj zapadnoj kulturi ishrane, što dovodi do učestalosti kardiovaskularnih i upalnih bolesti (9).

Šta jesti ?

Hrana koja je bogata omega-3 masnim kiselinama je riba (losos, tuna, pastrmka, sardina), orašasti plodovi (bademi, orah), ulja (riblje ulje, laneno ulje ili flaxseed oil) (10,11). Zdravstvene organizacije preporučuju najmanje 250–500 mg omega-3 dnevno za zdrave odrasle osobe (12).

Šta izbjegavati ?

Hranu koju bi trebali manje konzumirati i koja sadrži omega-6 masne kiseline su ulja (suncokretovo, kukuruzno, sezamovo, sojino) i crveno meso (10,11).

KOLAGEN-TIP II

predstavlja glavni stukturni protein hrskavice. Kolagena vlakna su glavna strukturna komponenta međustanične tvari, za koju se vezuju druge strukture (elastin, proteoglikani, adhezivni proteini) (13). Aminokiseline glicin, prolin i lizin su veoma važni u strukturi kolagena. Progresivna ne-ravnoteža između degradacije međustanične tvari i njegove regeneracije dovodi do značajnog smanjenja sadržaja kolagena tipa II, što na kraju rezultira ostećenjem hrskavice (13,14). Dvije komponente hrskavice međustanična tvar i hondrociti međusobno su ovisne. U hrskavici se nalazi mali broj hondrocita i oni čine 1-5% volumena hrskavice. Hondrociti se bave sintezom i prometom međustanične tvari, a njena struktura neophodna je za život hondrocita. Stoga je degeneracija ćelija i međustanične tvari u OA autokatalitička, zbog čega bolest napreduje, poput zmije koja jede svoj vlastiti rep.Šta jesti?
Da bi smo poboljšali strukturu kolagena, moramo unosti hranu koja sadrži amnokiseline glicin, prolin i lizin. Potrebno je jesti rižu (integralnu), pšenične klice, bijelo meso (pileće, pureće), ribu, morske plodove, janjeće meso, supe od goveđih kostiju, kupus, asparagus, brokule, jaja, avokado.

VITAMINI

mogu imati blagotvorno djelovanje na OA. Vitamini kao antioksidacijska odbrana neutraliziraju većinu reaktivnih vrsta kisika enzimima kao što je superoksid dismutaza, katalaza i peroksidaza ili malim molekulama antioksidanasa. Međutim kada se reaktivne vrste kisika proizvode u velikim količinama kao u OA, antioksidativni kapacitet ćelija i tkiva može postati nedovoljan za detoksikaciju reaktivnih vrsta kisika, koji potom dovode do degradacije hrskavice (3). Vitamine možemo unositi putem hrane ili kao dodatke prehrani u vidu suplemenata.

Koje vitamine unositi ?
Vitamin C potiče sintezu kolagena i u manjoj mjeri sintezu agrekana. Studija na životinjama pokazala je da vitamin C ima zaštitni učinak na hrskavicu koljena. Slični rezultati zabilježeni su i za vitamin E koji je poznat po povećanju hondrocita. Pacijenti liječeni vitaminom E pokazali su značajno smanjenje bola u usporedbi s placebom i uporedive efekte sa diklofenakom (3). Vitamin D ima ulogu u homeostazi kalcijuma i normalnoj strukturi kostiju. Tu se još spominju i vitamin A i vitamin K.

Hrana koja sadrži navedene vitamine

  • Vitamin C – citrusno voće, šipurak, većina svježeg voća i povrća
  • Vitamin E- pšenične klice, ne-rafinirana biljna ulja, bademi
  • Vitamin D – riblje ulje, riba, žitarice, orašasti plodovi, mliječni proizvodi
  • Vitamin A- goveđa jetra, žumanjce, riba, paprika, narandza
  • Vitamin K- lisnato povrće, špinat, brokule, zeleni čaj, goveđa jetra (11).

MINERALI

su prisutni u hrani u malim koncetracijama. U terapiji OA najčešće se spominju selen, cink i bakar. Kod odrasle osobe minerali čine 4% tjelesne mase i najviše ih ima u kostima. Spadaju u esencijalne kofaktore za aktivnost antioksidativnih enzima (3). Selen i mangan su sastojci enzima koji su odgovorni za vezivanje glikozida i samim tim za sintezu glikozaminoglikana i proteoglikana. Bakar je esencijalna komponenta koja doprinosi umrežavanju kolagena i elastina u hrskavičnom i koštanom tkivu.Hrana koja sadrži navedene minerale

  • Selen (Se) – riba, školjke, jaja, bijelo meso, koštunjičavo voće
  • Cink (Zn) – meso, jaja, riba (ostrga, dagnje), med, mak, pšenica, koštunjičavo voće
  • Bakar (Cu) – rakovi, riba, sojino brašno, pšenične klice, ribizle, zeleni čaj, turski lješnici, prirodna voda za piće (11).Preporučeni dnevni unos (RDA) za odrasle (15,16)
  • Selen – 0.055-02 mg/dan
  • Bakar- 2.0-3.0 mg /dan
  • Cink – 7.0-9.0 mg/dan

ZAČINI 

kao što je kurkuma ili đumbir mnogo se upotrebljavaju kao dodatna pomoć u liječenju bolesti poput osteoartroze.

  • Kurkuma – začin koji se dugo koristi kao sredstvo za bojenje (žuto) u mnogim vrstama curry praha u tajlandskoj kuhinji. Dokazi iz in vitro studija pokazali su da kurkumin inhibira učinak na supstance koje učestvuju u upalnom putu, uključujući lipoksigenazu, ciklooksigenazu, fosfolipazu, kolagenazu, elastazu i hijaluronidazu (17). Najbolji suplementi kurkumina sadrže piperin koji znatno povećava njegovu bioraspoloživost.
  • Đumbir – tropska biljka zeleno-ljubičastih cvjetova i koristi se kao dijetetski suplement u OA. Mada njegovo djelovanje još nije razjašnjeno (18).

Hondroprotektivi u liječenju osteoartritisa

Glukozamin, hijaluron i hondroitin sulfat važni su osnovni prirodni sastojci hrskavice i sinovijalne tečnosti. Navedeni hondroprotektivi predstavljaju najznačajnija jedinjenja koja mogu da uspore i regenerišu hrskavicu a koji se mogu unositi putem suplemenata ili dodataka prehrani.

  1. Glukozamin ili (2-amino-2-deoksi-D-glukoza) je aminomonosaharid. Sintetizira se iz glukoze u gotovo svakom ljudskom tkivu a najzastupljeniji je u vezivnom tkivu i hrskavici. Glukozamin se može izdvojiti iz hitina, koji se nalazi prvenstveno u egzoskeletu morskih školjki (rakovi, kozice, i jastozi) kao i u staničnoj membrani gljiva. Ne postoje prirodni izvori hrane bogate glukozaminom. Važan je prethodnik sinteze glikoproteina i glikozaminoglikana. Zbog svoje osnovne uloge u sintezi hrskavice i sinovijalne tečnosti, glukozamin koji se primjenjuje kao glukozamin sulfat, glukozamin-hidrohlorid ili N-acetil glukozamin testiran je u brojnim kliničkim ispitivanjima OA (3,19).Učinak hondroprotektiva uključujući glukozamin sulfata nedavno je dokazan usporedbom podataka iz kliničkih studija objavljenih između 1950. i 2007. godine. Korištenjem specijalizirane metode ocjenjivanja (GRADE) identificirano je 5 metaanaliza i jedan sveobuhvatni pregled koji su uključeni u procjenu glukozamin sulfata. Na osnovu tih podataka zaključeno je da je glukozamin sulfat utiče na smanjenje boli i poboljšanje fizičke funkcije sa vrlo niskom toksičnošću, uz dokaze umjerenog do visokog kvaliteta (20).Simptomatsko djelovanje glukozamin sulfata upoređeno je sa nesteroidnim protuupalnim lijekovima glukozamin sulfata/ibuprofena (1500 mg/1200mg). Imali su istu stopu uspjeha 48%/52% nakon 4 sedmice kod 200 hospitaliziranih pacijenata sa OA koljena. Međutim znatno manje pacijenata prijavilo je štetne učinke (uglavnom gastrointestinalnog porijekla) sa glukozamin sulfatom (6% pacijenata), nego sa ibuprufenom (35% pacijenata) (3,21).

    Iz kliničkih ispitivanja može se zaključiti da je dugotrajno liječenje glukozaminom smanjuje bol, poboljšava funkciju/pokretljivost zgloba, smanjuje progresiju OA i smanjuje rizik od potpune zamjene oštećenog zgloba. Suplementi koji sadrže glukozamin često sadrže i dodatne sastojke kao što su hondroitin sulfat, MSM ili hrskavice morskih pasa, kurkumin. Do sada istraživanja nisu našla dokaz da kombiniranje dodanih sastojaka s glukozaminom donosi neku dodatnu dobit (17,22).

  2. Hondroitin sulfat važna je prirodna komponenta međustanične tvari. Sastoji se od D-glukoronske kiseline i N-acetil-D-galaktozamina. Zbog negativnog naboja, odgovoran je za zadržavanje vode u hrskavici (3).Komercijalni hondroitin sulfat se izoluje iz hrskavice različitih životinjskih vrsta (goveđa, svinjska, pileća) a najčešće iz hrskavićnog tkiva morskih pasa iz Pacifičkog oceana (3). Kao i glukozamin sulfat ima iste zaštitne funkcije na zglobnu strukturu.Interakcija između glikozaminoglikana i proteina nisu toliko specifične i na njih prilično utiče gustoća naboja i prisutnost određenih sulfata. Sulfati morskih glikozaminoglikana predstavljaju najzanimljivije molekule iz terapijske perspektive, posebno hondroitin sulfat (19).Europska liga protiv reumatizma (EULAR-The European League Against Rheumatism) koja se odnosi na OA koljena dali su najveću ocjenu dokaza i najveću snagu preporuke hondroitin sulfatu 1A i A (3,23,24).Hondroitin sulfat je siptomatski sporodjelujući lijek. Prvi efekti tretmana osim analgeticima i ne-steroidnim lijekovima postaju vidljivi nakon 2 do 3 sedmice redovitog unosa i imaju produženo djelovanje koje ostaje i do nekoliko mjeseci.Prema rezultatima Kohranove analize (Cochrane database) randomizovanih kliničkih studija, kratkotrajna primjena hondroitin sulfata (manje od 6 mjeseci) pojedinačno ili u kombinaciji sa glukozaminom ima blago do umjereni efekat na simptome bola i suženje zglobnog prostora kod OA koljena bez neželjenih efekata (25).

    Bioraspoloživost hondroitin sulfata iznosi oko 20%.

    Tipična doza hondroitin sulfata je 800-2000 mg/ dan, uzimana u pojedinačnoj dozi ili u dvije ili tri podijeljene doze dnevno, do 3 godine (26). U dijetetskim suplementima najčešće se nalazi u kombinaciji sa glukozamin sulfatom a može biti i sa drugim sastojcima. U ovoj kombinaciji najčešće se koristi hijaluronska kiselina u obliku natrijum-hijaluronata.

  3. Hijaluronska kiselina može smanjiti bol i poboljšati funkciju zgloba (3). Stručnjaci vjeruju da visoko molekularna masa i pokretni retikulum hijalurona može smanjiti unos ne-steroidnih lijekova. Pokretni retikulum ima superiorne učinke na ljudske osteoartritične hondrocite i sinoviocite od nemodificiranog hijalurona (27).

    U suplementiranim dijetetskim proizvodima doza hijalurona iznosi 80 mg/dan (28). Bioraspoloživost iznosi oko 5%.

Zaključak

  • Ciljan odabir vrste hrane bogate nutrijentima i suplementima kao što su hondroitin sulfat i glukozamin dovodi do učinkovitijeg smanjenja simptoma osteoartritisa.
  • Hondroitin kao i ostali hondroprotektori su bitni sastojci metabolizma hrskavice i potiču važne procese regeneracije hrskavice, pri čemu se održava anaboličko/katabolička ravnoteža.
  • Dugotrajna upotreba hondroprotektora pokazuje, da za razliku od nesteroidnih lijekova imaju manju toksičnost primjene. 
  • Hondroprotektivi štite hondrocite od apoptoze izazvane oksidativnim stresom, smanjuju upalnu degeneraciju hrskavice i reaktiviraju anaboličke procese međustanične tvari.
  • Ako se hondroprotektori koriste u kombinaciji sa drugim hranjivim sastojcima kao što su antioksidanti i omega-3 masne kiseline, dolazi do sinergističkih blagotvornih efekata na osteoartritične zglobove.
  • Odjava sa newsletter-a je u svakom času moguća. Pošaljite nam email na [email protected] sa naznakom „ODJAVA“ i Vaša zahtjev će biti neposredno sproveden u djelo. Do tada Vam želimo da uživate u našim redovnim objavama i okoristite se znanjem stručnjaka koji rade na ovom portalu.

    Dragi čitaoci i čitateljke,
    Trudimo se da savjesno i u skladu sa našim saznanjima pišemo i prenosimo informacije iz svijeta nauke. Naši članci su namijenjeni su isključivo kao input osobama koje žele proširiti svoje znanje i ne treba ih shvatiti kao dijagnostičke ili terapeutske upute. Ne možemo preuzeti odgovornost liječnika, apotekara, dijetologa i zdravstvenih savjetnika ni sa logističke ni sa pravne strane, te se po pitanju zdravstvenih tegoba / oboljenja obratite nadležnim osobama.

    Veoma se radujemo Vašim komentarima. Pišite nam i samo obratite pažnju da u komentarima ne postavljate imena brendova (marki) kao ni linkova koji ne pripadaju našoj stranici. Ukoliko se to ipak desi zadržavamo pravo da takve komentare izbrišemo po potrebi.

    Hvala Vam na razumijevanju
    Vaš tim MODRO & ZELENO

    LITERATURA
    1. Cooper, C., Adachi, J.D., Bardin,T., Berenbaum, F., Flamion, B., Jonsson, H., Kanis, J.A., Pelousse, F., Lems, W.F., Pelletier, J-P., Martel-Pelletier, J., Reiter S., Reginster, J-Y., Bruyère, R., Bruyère, O.R. (2013):How to define responders in osteoarthritis. Int. J. Curent Medical Research and Opinion. 29, 719-729. doi: 10.1185/03007995.2013.792793.
    2. Symmons, D., Mathers, C., Pfleger, B.(2000): Global burden of osteoarthritis in the year 2000. Dostupno na who.int/healthinfo/statistics/bod_osteoarthritis.pdf.
    3. Jerosch, J. (2011): Effects of Glucosamine and Chondroitin Sulfate on Cartilage Metabolism in OA, J. Rheumatology. PMCID: PMC3150191 doi: 10.1155/2011/969012.
    4. Sophia Fox, A.J., Bedi, A., Rodeo, S.A. (2009): The basic science of articular cartilage: structure, composition, and function. J. Sports Health. PMCID: PMC3445147 doi: 10.1177/1941738109350438
    5. Felson, T. (2009): Developments in the clinical understanding of osteoarthritis, Int. J. Arthritis Res Ther. 11 (1), 203. PMCID: PMC2688214 doi: 10.1186/ar2531.
    6. Goldring, M.B., Goldring, S.R. (2007): Osteoarthritis. Int.J. Cellular Physiology, 626–634. doi: 1002/jcp.21258
    7. Vaughan-Thomas, A., Dudhia, J., Bayliss, M.T., Kadler, K.E., Duance, V.C. (2008): Modification of the composition of articular cartilage collagen fibrils with increasing age. J. Connective Tissue Research, 374–382. doi: 10.1080/03008200802325417
    8. Guh, D.P., Zhang, W., Bansback, N. (2009): The incidence of co-morbidities related to obesity and overweight. PMCID: PMC2667420 doi: 1186/1471-2458-9-88
    9. Darlington, L.G., Stone, T.W. (2001): Antioxidants and fatty acids in the amelioration of rheumatoid arthritis and related disorders. J. Nutrition, 251–269. PMID: 11299072 doi: 10.1079/bjn2000239.
    10. Ameye, L.G., Chee, W.S. (2006): Osteoarthritis and nutrition. From nutraceuticals to functional foods: a systematic review of the scientific evidence. J. Arthritis Res Ther. PMCID: PMC1779427 doi: 10.1186/ar2016.
    11. Jasic, M., Begic, L. (2008): Biohemija hrane I, Tuzla, BiH, pp. 68-69.
    12. https://www.dietaryguidelines.gov/
    13. Hollander, A.P, Pidoux, I., Reiner, A., Rorabeck, C., Bourne, R., Poole, A.R. (1995): Damage to type II collagen in aging and osteoarthritis starts at the articular surface, originates around chondrocytes, and extends into the cartilage with progressive degeneration. Int.J. Clin Invest, 2859–2869. doi: 10.1172/JCI118357
    14. McAlindon, T., Felson, D.T. (1997): Nutrition: risk factors for osteoarthritis. Ann Rheum Dis, 397-400. PMCID: PMC1752412 DOI: 1136/ard.56.7.397
    15. https://www.webmd.com/a-to-z-guides/supplement-guide-selenium#1-4
    16. https://www.mayoclinic.org/drugs-supplements-zinc/art-20366112
    17. Perkins, K., Sahy, W., Beckett, R.D. (2017): Efficacy of Curcuma for Treatment of Osteoarthritis. J. Evid Based Complementary Altern Med, 156–165. PMCID: PMC5871206 doi: 10.1177/2156587216636747
    18. https://www.nccih.nih.gov/health/ginger
    19. Vázquez, J.A,, Fraguas, J., Novoa-Carvallal, R. (2018): Isolation and Chemical Characterization of Chondroitin Sulfate from Cartilage By-Products of Blackmouth Catshark (Galeus melastomus). PMCID: PMC6213352 doi: 3390/md16100344
    20. Bruyere, O., Burlet, N., Delmas, P.D. (2008): Evaluation of symptomatic slow-acting drugs in osteoarthritis using the GRADE system. BMC Musculoskeletal Disorders. PMCID: PMC2627841 DOI: 1186/1471-2474-9-165
    21. Muller-Fassbender, H., Bach, G.L., Haase, W., Rovati, L.C., Setnikar, I. (1994): Glucosamine sulfate compared to ibuprofen in osteoarthritis of the knee. J. Osteoarthr Cartil, 61–69. doi: 10.1016/s1063-4584(05)80007-x
    22. “Glucosamine sulfate”. MedlinePlus, US National Library of Medicine (2019).
    23. https://www.eular.org
    24. Huskisson, E.C., Berry, H., Gishen, P. (1995): Effects of antiinflammatory drugs on the progression of osteoarthritis of the knee. LINK Study Group. Longitudinal Investigation of Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs in Knee Osteoarthritis. J Rheumatol 1995;22:1941–46
    25. Singh, J.A., Noorbaloochi, S., MacDonald, R., Maxwell, LJ. (2015): Chondroitin for osteoarthritis. The Cochrane Database Syst Rev. 2015;1:CD005614. PMCID: PMC4881293 doi: 1002/14651858.CD005614.pub2
    26. https://www.webmd.com/vitamins/ai/ingredientmono-744/chondroitin-sulfate
    27. Santilli, V., Paoloni, M., Mangone, M., Alviti, F., & Bernetti, A. (2016): Hyaluronic acid in the management of osteoarthritis: injection therapies innovations. Clinical cases in mineral and bone metabolism : the official journal of the Italian Society of Osteoporosis, Mineral Metabolism, and Skeletal Diseases, 131–134.
    28. https://www.webmd.com/vitamins/ai/ingredientmono-1062/hyaluronic-acid.
    29. Martel-Pelletier, J., Boileau, C., Pelletier, J.P, Roughley, P.J. (2008): Cartilage in normal and osteoarthritis conditions. J. Clinical Rheumatology, 351–384. PMID: 18455690 doi: 10.1016/j.berh.2008.02.001
    30. Lippiello, L., Fienhold, M., Grandjean, C. (1990): Metabolic and ultrastructural changes in articular cartilage of rats fed dietary supplements of omega-3 fatty acids. J.Arthritis Rheum, 1029–1036. PMID: 2369418 doi: 10.1002/art.1780330716
    31. Blumberg, B.S., Sokoloff, L. (1961): Coalescence of caudal vertebrae in the giant dinosaur Diplodocus. J. Arthritis Rheum. 4, 592–601. PMID: 13870231 doi: 10.1002/art.1780040605